歯周病とキーストーン病原体

「レッド・コンプレックス」に所属する三つの菌について書きましたので、今回は「キーストーン病原体」について書いていきましょう。

　キーストーン病原体とは、ごく少量が存在するだけでも、他の微生物を巻き込んで病気を引き起こす微生物を言います。

　普通の病原体は人体や食べ物の中で大量に増殖しないと病気を引き起こしません。
　例えば致死的な食中毒を起こす菌として有名なボツリヌス菌はたいへん強靭で、茹でるぐらいでは死なず、消毒薬もほとんどは効き目がありません。この菌は蜂蜜やソーセージなどに潜んでいるのですが、我々はボツリヌス菌が生息しているはずのハチミツやソーセージを食べても中毒を起こすことはありません。これはボツリヌス菌が増殖するより早く周囲の大腸菌が始末してくれるからです。
　一方、大腸菌がほとんど腸内に生息していない乳児では、思うがままにボツリヌス菌が増殖して猛毒を分泌するため悲惨な事になります。

　一方で歯周病のレッドコンプレックスこと原因御三家は歯周病の部位からそれほど多量には見つかりません。これは普通の病原体と大きく異なるところです。
　ネズミを使った実験ではジンジバリス菌が全菌量の0.01%未満でも歯周炎が起こったほどで、その数は歯周病の有無に関係しないのです。
　では彼らがどのように歯周病を引き起こすのかというと、なんらかの方法（おおむねトリプシン様酵素のようですが）で免疫を細菌の都合の良いように活性化したり抑制したりすることで、周囲の菌を活性化し歯周病を引き起こしているようです

　次の図はキーストーン病原体の概念を提唱したペンシルバニア大学のハジシェンガリス博士らの論文にあった、ジンジバリス菌が如何にして歯周病を引き起こすかを解説図を翻訳、改変したものです。
　まずジンジバリス菌（Pg菌）は炎症を起こすタイプの免疫物質を活性化します。すると免疫のバランスが崩れ、周囲の菌は免疫による抑制を解かれて暴れ始めます。
　また、炎症により歯周組織が壊れるとそれは細菌の栄養となり、歯槽骨が吸収・破壊されるとそこは細菌の新たな棲家となります。
　暴れ始めていた細菌の群れは食住を満たされて、そこで旺盛に繁殖しますが、すると免疫が活性化して炎症が引き起こされてしまいます。

　ジンジバリス菌をきっかけに、炎症、組織の破壊、他種の細菌の繁殖、このサイクルが局所的に延々と繰り返され続けることで歯周病はどんどん悪化します。


  意外なところで大腸癌のキーストーン病原体として注目されている歯周病菌もいます。
　それはフゾバクテリウム・ヌクレアタム菌という、例えばジンジバリス菌と比べれば時に20倍近い長さを誇る、たいへん長い針のような見た目の菌です。
　この菌は新しいプラーク（歯垢）にはあまり生息しておらず、歯磨きをしないで放置されたプラークによく住み着いています。本菌が単体で大きな悪さをするとはあまり聞かないですが、表面に他の菌を吸着させたがるという変わった癖を持ち、放っておくと長い本菌の周りに丸い菌が大勢引っ付きまるでトウモロコシみたいな見た目になります。
　こうやって他の菌にとっての足場となってやる大変親切な菌なのです。もちろん、人間にとっては歯や歯周病の周りに足場を作られては困りますので、このヌクレアタム菌が活躍する前に歯磨きをする必要があります。

　さてこの口腔細菌たちにとっては親切なヌクレアタム菌ですが、我々人間にとっては聞き捨てならないことに、大腸癌と密接に関わるのではないかという研究結果が発表されました。
　ハーバード大学のブルマン博士らの研究によるとヌクレアタム菌は大腸癌の原発病巣のみならず転移病巣からも見出されました。
　このヌクレアタム菌のいる腫瘍をネズミに移植しても菌は生息を続け、抗生物質を投与するとヌクレアタム菌が減少するとともに腫瘍の増殖も遅れるという実験結果も出たということです。すなわち、ヌクレアタム菌は大腸癌に偶然居合わせたのではなく、大腸癌に住み着いているどころかこれを引き起こした可能性があるわけです。
　今のところヌクレアタム菌がどのように大腸癌を起こしているのかは分かっていませんが、それさえわかれば大腸癌を薬で予防することができるかもしれません。


　すごい酵素を持っている、免疫を回避する、大腸癌を引き起こすかもしれないなどと書きましたので、たかが歯周病菌のくせになんでこんなに強いんだと思われるでしょう。
　虫歯やら歯周病やら口内炎やらに苦しんでいる我々からするとあまりそうは思えませんが、実は口の中は細菌にとってかなり過酷な環境なのです。
　ちゃんと歯や歯茎、舌に固着しておかないと、飲み物や食べ物、唾液に押し流されてしまいます。唾液は1日に1.5リットルも出てくるため、食べかすや細菌を胃の方へ押し流してしまう作用が強いのです。
　唾液には様々な抗菌物質が含まれていて、細菌を溶かしたり、細菌を動けなくしたり、栄養を奪ったり、白血球のための目印になったりと様々な方法で細菌を排除します。
　歯肉ポケットと呼ばれる、歯と歯茎の間にある溝からは歯肉溝滲出液という液体が湧き出ています。ここにも唾液と同じく様々な抗菌因子が入っていて、さらにはマクロファージのような白血球、特定の歯周病菌に向けてカスタマイズされた特異抗体が含まれています。
　こういった過酷な環境に対応して生き延びてきたのが彼ら歯周病菌を含む口腔内細菌です。

　こんなに強い口腔内細菌を表立って暴れないように抑え付けているものこそが、現代日本の豊かさです。
　第一次大戦中のヨーロッパでは兵士の間で痛みや疲労を伴う「塹壕口内炎」が流行しました。戦後まもない頃の日本では「水癌」と呼ばれる致死的な口内炎も見られました。
　ひとたび隙を見せれば牙を剥く口腔内細菌たちについて、「歯磨きしないと歯が抜けてしまいますよ」「もしかしたら大腸癌と関係あるかも」と悠長なことを言える現代は極めて幸福な時代なのです。

参考文献
『The Keystone Pathogen Hypothesis』
    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3498498/

『Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer』
    http://science.sciencemag.org/content/358/6369/1443

歯周病のレッドコンプレックス

 　近頃は口腔内細菌の研究が流行りのようです。
　以前はそれこそ微生物の研究者でもない限り、口腔内細菌は「虫歯のミュータンス菌」と「歯周病の歯周病菌」ぐらいの区分で済ませていましたが、研究が進んできて歯周病菌にも、通常はおとなしいもの、大暴れするだけのもの、他の菌も誘って暴れるもの、隙あらば全身へ行こうと機会をうかがっているものと、悪さの程度にも大きな差があることがわかってきました。
そこで「歯周病のレッド・コンプレックス」や「キーストーン病原体」といった概念が提唱されるようになってきました。
　書くべきことは数多ありますが、まずは「レッド・コンプレックス」こと歯周病の原因御三家の三つの菌、タンネレラ・フォーサイシア、トレポネーマ・デンティコーラ、ポルフィロモナス・ジンジバリスについて書いていきましょう。

　これらの菌は人間の消化酵素トリプシンによく似た酵素（トリプシン様酵素）を分泌する能力を持つのが共通の特徴です。
　人間は食べ物に対して腸でトリプシンという酵素をふりかけ、吸収しやすいようにバラバラに分解しています。これらの菌も同様の目的、つまり人間の組織を食べるためにこのトリプシン様酵素を分泌するわけですが、こんな消化酵素じみたものをいきなりぶつけられた歯周組織やその細胞はひとたまりもありません。しかも、菌はこの酵素を護身用に使ったりもしており、なかなか一筋縄ではいかない性質を持っているのです。

　まずタンネレラ・フォーサイシア。
　顕微鏡での見た目はなにやらひょろ長い棒切れのような趣で、空気に触れるとたちまちダメになる（フォーサイシア菌に限らず歯周病菌というのはたいがいが嫌気性、つまり酸素をたいへん嫌っているのですが）弱々しい奴です。しかも環境や栄養に敏感で、フゾバクテリウム・ヌクレアタム菌という大きな棒切れみたいな菌と一緒でないと育たないなど、わりと気弱で繊細な性格の持ち主のように思われます。
　ところがこの弱々しい菌、口の中に入るとふてぶてしくもトリプシン様酵素の他にもPrtH、S-layer、BspA、ヘマグルチニン、アポトーシス・インデューシングアクティビティなどなど、なにやら胡乱な名前の物質を持ち出して盛んに歯周病を引き起こします。
　とくにPrtHはトリプシン様酵素でより簡単に人間の組織を消化しやすくするため、人間の細胞同士のつなぎ目をバラバラにできるのです。
　フォーサイシア菌はこうやって食事をとっていますが、組織を消化していると炎症により血が出てきます。これもなかなかのご馳走らしくPrtHで赤血球を壊し、零れ出た栄養を吸収してしまいます。

　次にトレポネーマ・デンティコーラです。顕微鏡でもの見た目は螺旋状で、なんとなくマカロニのフジッリに見えないこともありません。フジッリと異なって美味しそうではないですが。なかなか気骨のある奴で、他の菌は流れに身を任せて漂揺としていますが、デンティコーラ菌は右へ左へとたいへん忙しそうに動き回っています。
　このデンティコーラ菌はいろいろなものと良く引っ付く性質があり、他の細菌に引っ付き便乗して悪さをしたり、歯周組織へ引っ付いて腰を落ち着けてから食事をしたりします。
　そんなデンティコーラ菌の用意している武器はMspやデンティリジンです。
　Mspはデンティコーラ菌がいろいろなものに腰を落ち着けるときに使うタンパク質ですが、歯周組織を破壊する作用をも持ちます。
　もう一方のデンティリジンは例のトリプシン様酵素ですが、この酵素は消化以外にも、炎症を引き起こして血などが出やすいように細工しつつ、免疫は菌自身のところへ来ないようにするというたいへん器用な芸当を行います。
　通常、組織を痛めつけると白血球がサイトカインと呼ばれる物質を分泌して炎症を起こします。サイトカインとは白血球による「敵が侵入したぞ」という警報で、サイトカインによって白血球が集まって来たり、血管にある白血球や栄養の出入り口が広がって白血球が血管外へと出動しやすくなったりします。
　デンティコーラ菌は血管の出入り口から滲み出てくる栄養が好物なので、わざわざサイトカインが出るようにデンティリジンで白血球を刺激します。しかし、自分が白血球に食べられては困りますから、自身の周りのサイトカインはデンティリジンで念入りに分解して白血球の監視の目をくぐり抜けてしまいます。
　このように免疫の目をくぐり抜けることを覚えているデンティコーラ菌はさらに食事しやすいところを求めて、心臓冠動脈や大動脈の動脈硬化部位に住み着くことがあります。ただ住んでいるだけなら許さないでもないですが、ここでも相変わらずデンティリジンを放出して炎症を引き起こしているようで、動脈硬化を悪化させるとの研究結果もあります。住み着いている確率は歯周病の具合によって異なりますが、歯周病がほとんどない人でも10%、歯周病の重い人では30%近くの人で検出されたというデータもあります。

　最後にポルフィロモナス・ジンジバリスです。
　顕微鏡での見た目は丸っこくかわいらしい奴ですが、血液寒天培地の上に乗せてやるとたちまちその凶悪な本性を露わにし、いかにも毒々しい真っ黒な見た目の塊を作ります。
　このとき何をしているかと申しますと、赤血球を血球凝集素で捕まえ、ジンジパインというトリプシン様酵素で赤血球を溶かしてその中身を啜っています。この菌はヘモグロビンと結合すると黒くなるタンパク質を体表に持っていますので、啜れば啜るほど黒くなるというわけですね。
　さて、このジンジパインは恒例の細胞や組織を消化するという役割の他に、硫化水素（口臭の原因でもあります）を作って周りの細胞を殺す、免疫グロブリンや補体といった免疫物質を真っ二つにしたりサイトカイン産生を阻害して免疫を抑制するなどの役割を持っています。
　とくに免疫系を抑制するのが問題で、ジンジパインのおかげで周囲の菌も人間の免疫を恐れる必要がなくなるため凶暴化するというおまけがついてきます。このためジンジバリス菌は歯周病のキーストーン病原体（少数で無害菌を病原菌に転換することができる菌のこと）とも呼ばれます。
　ジンジバリス菌はこのうえ、このジンジパインやその他毒素を中に満載した膜小胞というものを作り人間の細胞に注入したり、莢膜という白血球対策の隠れ蓑や人間の組織中に潜り込んで白血球をやり過ごすという特技まで持っていたりもします。
　ジンジバリス菌は白血球からうまく隠れつつ細胞に毒素を注入して消化するというおそろしい破壊工作員ですが、やはり先ほどのデンティコーラ菌と同様によく動脈硬化部位から見出されます。
　ごく最近になってジンジバリス菌のもつLPSとよばれる物質や酵素がリウマチやアルツハイマー病を引き起こす原因なのではないかとも疑われています。まだそれのメカニズムは研究途上で、もしかすると偶然の一致なのかもしれないという段階のようですが、もしもジンジバリス菌が原因であるならば、歯磨きでリウマチやアルツハイマー病になる確率を下げられるかもしれません。


参考文献
『歯周病原性菌プロテアーゼと歯周炎』
    https://www.jstage.jst.go.jp/article/perio/50/1/50_1_3/_pdf
『歯周病とジンジパイン』
    https://www.jstage.jst.go.jp/article/fpj/122/1/122_1_37/_pdf/-char/ja
『キーストーン病原体』（natureダイジェスト2014年12月）
    https://www.nature.com/ndigest/journal/v11/n12/pdf/ndigest.2014.141206a.pdf
『口腔微生物学・免疫学 第4版』

虫歯菌、脳出血にも関与：炎症起こし止血阻害-産経

   100年程前にWeston Price博士が25年近く研究した虫歯や歯周病が全身に重篤な疾患を起こしたり悪化させるという事実が、今になってようやく証明されてきました。心疾患、腎疾患、脳血管疾患、リューマチなどが口腔内細菌で重篤化すると言う結果でした。博士の仕事は重篤な病気を発症している人の歯をネズミの皮下に埋め込むと、ネズミが同じ病気になって死んでいくというものでしたが、普通の歯周病菌をネズミに埋めてもその病気が発症しないといって忘れ去られて行ったのです。今回の研究はミュータンス菌の中でも特定の菌株が病気と関連するという結果なので、Price博士の研究は正しかったことになるのです。

　「虫歯の原因となる「ミュータンス菌」が、脳出血の発症にも関与していることを国立循環器病研究センター（大阪府）や京都府立医大、大阪大のチームが突き止め、英科学誌電子版に６日までに発表した。」そうです。
歯科医師や歯科衛生士からきちんと歯ブラシの使い方を習得して、定期的に口腔内メンテナンスをしてもらうことが、重篤な脳出血に対する予防につながるということです。
原著は2016年2月5日のnature reportsに公開されています。

Intracerebral hemorrhage and deep microbleeds associated with cnm-positive Streptococcus mutans; a hospital cohort study

　先行する大阪大学歯学部でのネズミの実験でもそのことが証明されています。脳溢血は虫歯菌で極度に悪くなるのです。こちらは、2011年11月27日のnature communicationsに公開されています。

The collagen-binding protein of Streptococcus mutans is involved in haemorrhagic stroke

インフルエンザ予防には口腔ケアが効果的

　インフルエンザの予防にはワクチンが効くとされています。その効果はタイプによって違いますが７０％位の効果があるとされています。
　実は、インフルエンザの予防には口腔ケアが大変重要であることが分かってきました。